与GMP相关的知识

1、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。

2、洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。

3、不同空气洁净级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。

洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。

按产品要求和人体舒适度需要调节进入空气的相对湿度、温度。

根据洁净级别和产品的要求使生产区域保持一定的压差，使洁净厂房内某功能间的空气中所含活性或（和）非活粒子浓度达到最低，防止交叉污染。

洁净室（区）

需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其作用均具有减少对该房间（区域）内污染源的介入，产生和滞留的功能。确定空气状态的参数有：温度、湿度、尘埃粒子、微生物。

名词解释：

粒子：一般尺寸为0.001~1000μm的固态和液态物质。

浮游菌：用专用的空气取样器收集到的悬浮在空气中的活性微生物粒子，通过专门的培养基，能在适宜生长条件下繁殖到可见的菌落数，浓度表示方法是：个/m3或个/L。

沉降菌：用一定规格的培养皿静置于洁净室（区）中一定时间收集到的活微生物粒子，通过专用的培养基，在适宜的生产条件下，繁殖到可见的菌落数。其浓度表示方法是：个（直径90mm，0.5h）。

空调系统概念知识：

空气调节就是使室内的温度、相对湿度、噪声、压力、洁净度等参数保持在一定范围内的技术。

一般情况下，房间的湿度、温度成反比，温度低、相对湿度高。

相对湿度：空气中所含水蒸汽密度和同一温度下饱和水蒸汽密度的比值，通常用百分数表示。（也就是实际空气的湿度与在同一温度下达到饱和状况时的湿度之比值，同样体积空气的含水饱和度随温度的变化而变化。温度越高，空气含水饱和度越高。）

绝对湿度：空气中的水蒸汽质量与湿空气的总体积之比（单位体积空气中所含水蒸汽的质量，叫做空气的绝对湿度）。其单位一般是克/立方米。

露点温度：空气中水蒸汽开始凝结时的温度。在100%的相对湿度时，周围环境的湿度就是露点温度。露点温度越小于周围环境的温度，结露的可能性就越小，也就意味着空气越干燥，露点不受温度的影响，但受压力影响。

净化空调与一般空调的区别：

空气过滤方面：一般空调采用一到二级过滤，而净化空调采用三到四级过滤；

层流组织方面：一般空调乱流度较大，以控制温度、湿度为目的，净化空调限制尘粒的扩散；

室外压差控制：洁净室有压差要求，一般空调没有；

风量能耗方面：一般空调的换气次数是10次/小时以下，净化空调的换气次数是12次/小时以上。

温、湿度控制与压差控制

温、湿度控制

温度控制：SOP规定正常情况下温度控制标准为18℃-26℃，一些产热较大的房间如洗瓶间、稀配等房间温度建议控制在不超过31℃。

当检查发现温度高于26℃时,调节冷却段冷水的流量阀门,加大冷水的流量，降低温度，当冬天室内温度高于26℃则关闭蒸汽阀门，加大新风阀开度，利用新风降温。当检查发现温度低于18℃时，适量打开加热段蒸汽阀门。

SOP规定正常情况下湿度控制标准为45%-65% ，一些产热较大的房间如洗瓶间、稀配等房间湿度建议控制在不超过75%。

检查发现相对湿度低于45%,打开加湿段进行加湿。

当检查发现相对湿度接近65%,打开一次表冷进行除湿，因为空气与表冷器之间有一定的温度差，所以空气中所含水蒸汽一部分会在表冷器表面析出，通过排凝水管排出,再打开加热阀在保证温度符全GMP规定的情况下升高空气温度，使空气的相对湿度降低。由于蒸汽加热温度一般比较难控制，所以通过二次表冷来调节温度。

表冷器工作原理：

向表冷器中通入冷冻水，由于冷冻水的降温，所以表冷器表面温度较低，当含有大量水蒸气的热空气通过表冷器时，热空气的温度会急剧下降，而其中的水蒸气将会析出在表冷器上形成冷凝水并依靠重力流和挡水板流到水槽排到下水道。通过表冷器的空气由于温度低而形成相对湿度饱和的空气，低温空气再经过蒸汽加热器升温后形成一定温度下的相对湿度较小的空气。

压差控制

压差控制在净化空调系统中是一个非常重要的环节。

只有通过对净化区域的压差进行控制，保证合理的气流组织，才能达到净化和工艺的要求。例如洁净厂房必须保持一定的正压使外界未经净化的空气不会进入净化区域，保证洁净级别；并且通过对各净化区域的不同的压差控制，达到净化分区的作用，在GMP中就要求空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，洁净室(区)与室外大气的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。

洁净级别相同的区域，产尘量大的区域保持相对负压；洁净级别相同的区域，关键区域保持相对正压。洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。

洁净区内有些房间（如固体制剂车间的粉碎间）在工作期间有粉尘产生，在顶送乱流气流的作用下将使整个房间受到污染。为了不使粉尘污染其它房间使房间对其它房间保持相对负压。对空调净化系统来说，送风管路将因过滤器积尘而造成阻力变化，影响送风量，造成室内压力的波动。

压差表：

据国家GMP药品生产验证指南对洁净厂房的要求，一般对洁净区（室）压差的测量选用用2000-60Pa微压差计，对初、中效空气过滤器的过滤段压差检查选用2000-125、250、500Pa微压差计。

当压差显示低于标准时，首先确认压差表是否完好，然后在保证洁净室换气次数的条件下适当关闭回风口阀门。如无效则适量开大高效送风阀。如仍达不到要求，则检查高效是否堵塞，方法是测量风量，如高效堵塞则进行更换。当压差显示过高时,在保证洁净室换气次数的条件下适当关小进风阀,开大回风阀。如压差显示远大于正常值，必须用高效检漏仪对高效进行检漏。

注意点：在压差调节时须随时关注其他洁净室（区）的压差情况，因为个别风口进行局部调整时，会对整个系统的风量分配发生影响，从而影响其他区域（房间）压差。

净化空调系统验证

空气净化系统设计要点

设计能力与生产区域相匹配

空调净化系统的设置是否与产品特性相适宜？（净化级别、净化能力、送回排风等）

系统回风是否适宜？再循环的空气必须要经过过滤，以避免交叉污染。对系统会造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。

初/中效安装压差指示器，若缺少这种监控方法，系统会失去控制、导致污染问题。

系统清洁消毒方法和措施

空调系统验证：

一般包括四个阶段，分别为预确认（或设计确认DQ）、安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ。

预确认，即设计确认，通常指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定；

安装确认，主要指机器设备安装进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作；

运行确认，为证明设备达到设定要求进行的运行试验；

性能确认，3静3动，一年的环境日常监测，证实设备的稳定性。

房间压差变小的原因

净化空调箱的一般结构

1、空调系统送风能力相对减弱

1.1、增大新风阀开度；

1.2、提高风机频率；

原因：更换过滤器后，阻力一般会逐渐增大，首先考虑采取以上措施。

1.3、皮带打滑，同样电机频率，实际风机转速下降；

原因：更换的新皮带或皮带使用时间过长老化。

措施：紧固皮带或更换新皮带。

1.4、风量计不准确；

原因：风量计位置转动或损坏，导致不能准确计量。

2、空调系统阻力变大

2.1、新风过滤器被柳絮或其他物品堵塞；每年3-5月易发生；

2.2、初效或中效或高效过滤器阻力增大，甚至达到初阻力的2倍；

2.3、房间风阀阻力变大或总送风处调节阀阻力变大；

3、房间漏风或回风能力相对变强

3.1、墙壁开胶；

措施：及时打胶，堵住漏风处；

3.2、门密封性下降；

措施：调整门密封条或更换新的密封条；

3.3、房间回风阀变大；